Помогают ли небензодиазепиновые препараты от бессонницы и чем они различаются
Какие из работающих на самом деле снотворных наиболее безопасны и почему, какие три поколения снотворных известны современной медицине, как хлор влияет на работу нейронов и как одно и то же вещество может одновременно вызывать и отгонять сон, читайте в рубрике «Чем нас лечат» от Indicator.Ru.
Пока одни из нас не могут найти времени, чтобы выспаться, и теряют связь с реальностью в ту же секунду, когда голова касается подушки, другие подолгу не могут уснуть или постоянно просыпаются ночью. Некоторым вторые могут показаться не столь достойными сострадания. А зря: наутро они чувствуют себя разбитыми и усталыми, даже если у них было достаточно времени для сна.
Мы расскажем о популярной группе снотворных препаратов, которые используются только в этом качестве и назначаются тем, кому не помогают ромашка, валерьянка, режим, удобная подушка и проветривание спальни.
Разделяй, но не властвуй
Согласно обзору в Journal of Clinical Sleep Medicine, до 30% взрослых хотя бы временно испытывают проблемы со сном: долго не могут уснуть, часто просыпаются ночью, а утром встают слишком рано. Преходящая бессонница длится неделю или меньше, кратковременная — от одной до четырех недель, а хронической называют длящуюся дольше месяца. У 10-15% людей наблюдается хроническая бессонница, при которой у пациентов возникает постоянная усталость, ухудшение настроения, проблемы с работой и общением с близкими и пониженное качество жизни. Она чаще развивается у пожилых людей, чем у молодых, и реже поражает мужчин, чем женщин. У людей с хроническими психиатрическими расстройствами риск бессонницы тоже повышен.
Специалисты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) указывают в своей статье, что причины бессонницы могут быть самыми разными. Она может возникать как отдельное состояние, как симптом другого нарушения или как кратковременная реакция на какое-то волнительное событие. Если бессонница прямо не вызвана физическими нарушениями, то вне зависимости от того, самостоятельное это нарушение или оно представляет собой одно из главных проявлений другого, Международная классификация болезней МКБ-10 присваивает ей код F51 (расстройства сна неорганической этиологии), только во втором случае при диагнозе «бессонница» прибавляется к основному расстройству.
Ранее бессонницу разделяли на первичную и вторичную. Первичной считали бессонницу, которая продолжается с самого детства, психофизиологическую бессонницу (когда пациент неверно ассоциирует располагающую ко сну обстановку с возбуждением и бодрствованием) и парадоксальную бессонницу, при которой человеку кажется, что он спит не столько времени, сколько он спит на самом деле.
Ко вторичной относились случаи, связанные с психосоциальными стрессовыми факторами (вызванные волнением из-за каких-то происшествий), неправильной гигиеной сна, привычками и стилем жизни. Кроме того, вторичной медики считали бессонницу, вызванную психиатрическим расстройством или клиническим состоянием, которое объективно мешает уснуть (например, болью в ногах или кашлем), а также спровоцированную лекарствами, кофеином, наркотиками и другими веществами либо отменой их приема.
Однако в самой свежей (третьей) редакции Международной классификации расстройств сна эти два типа объединили просто в «хронические расстройства сна». Не потому, что патологии едины по своей природе, а потому, что медицина пока что не может «ни точно определить их различия, ни предложить для них более детализированные терапевтические подходы».
Нужно также отличать бессонницу от генерализированного тревожного расстройства (GAD, generalized anxiety disorder). Хотя при этом состоянии могут возникать проблемы со сном, ключевым симптомом GAD будет тревожность и страх без видимой причины на протяжении месяца или более. Возможны также головокружение, сильное потоотделение, дрожь, расстройства пищеварения и другие симптомы. В этом случае будет правильнее бороться с самой тревожностью и лучше подойдет другая группа препаратов. Хотя действие снотворных и разнообразных успокоительных препаратов (транквилизаторов, анксиолитиков) пересекается, группа Z-drugs, о которой мы собираемся поговорить, применяются в первую очередь именно как снотворные.
Как это работает
Небензодиазепиновые агонисты бензодиазепиновых рецепторов (АБР, или Z-drugs) — такое труднопроизносимое название носит самая популярная на сегодня группа снотворных препаратов. Они пришли на смену барбитуратам, печально известным из-за череды побочных эффектов.
Молекула фенобарбитала – одного из известнейших представителей группы барбитуратов, входившего в состав снотворного марки Люминал. Сейчас используется как антиконвульсант
У самих бензодиазепинов тоже есть ряд неприятных и даже опасных побочных эффектов, включая формирование зависимости, замедление психических реакций, снижение памяти и внимания. В качестве снотворных у бензодиазепинов оказался еще один большой и важный недостаток: они помогают быстрее заснуть, но сильно нарушают так называемую структуру сна. В итоге пациент просыпается разбитым, а не отдохнувшим. Кроме того, часть их побочных эффектов парадоксальна, то есть прямо противоположна ожидаемому действию. Это означает, что иногда они могут вызывать тревогу, возбуждение и бессонницу, а не бороться с ними. Поэтому в качестве снотворных бензодиазепины потерпели крах, и сейчас они принимаются как анксиолитики и транквилизаторы.
Один из самых сильнодействующих и известных бензодиазепинов — диазепам (он же Валиум, Седуксен, Гелиум, Реланиум). В России сейчас — в списке психотропных веществ
Механизм действия и барбитуратов, и бензодиазепинов схож. Главная цель, с которой связываются и те и другие, — рецепторы гамма-аминомасляной кислоты типа А (GABAАR). Этот рецептор находится в мембране синапсов — мест передачи нервного импульса между нейронами или между нейроном и рабочим органом. Рецептор считается тормозящим, так как при воздействии на него ГАМК (собственно, гамма-аминомасляной кислоты, GABA) подавляет передачу нервного возбуждения. Работает это так: ГАМК, словно ключ или кодовый сигнал, дает рецептору приказ «разомкнуть ворота» и пропустить через пору отрицательно заряженные ионы хлора. В итоге со внутренней стороны мембраны клетки накапливается много отрицательного заряда, и порог потенциала действия, необходимый нейрону для передачи сигнала, повышается.
Один из видов синапса и различные белки-рецепторы, принимающие ГАМК и другие нейромедиаторы
Бензодиазепины связываются с одним из типов (гистидиновым) альфа-субъединицы GABAA, как показано на рисунке. Эти вещества не попадают в «замок» для ГАМК и не улучшают связывание «ключа» и «замка». Они скорее пролезают в «окошко», чтобы отпереть ворота хлору пошире.
Схематическое изображение пяти субъединиц рецептора GABAAR (две типа альфа, две типа бета и одна типа гамма), где показаны сайты связывания ГАМК и бензодиазепина
Трое в лодке, не считая S-изомера
Чтобы избежать бензодиазепиновых проблем и получить их преимущества, ученые разработали группу препаратов, которые действуют похоже, но совершенно не такие по структуре. Получившиеся лекарства по-английски называют Z-drugs (препараты-Z), поскольку названия трех главных действующих веществ этой группы — зопиклона, золпидема и залеплона — начинаются на последнюю букву латиницы.
Все три препарата действуют аналогично бензодиазепинам, но при этом привередливее выбирают подтипы альфа-субъединиц, поэтому их действие более узконаправленно. Кроме того, эти лекарства быстрее выводятся из организма и на само качество сна практически не влияют, а просто помогают быстрее уснуть. Из-за такого короткого срока действия они почти не влияют на уже проснувшегося человека, поэтому их логичнее использовать именно как снотворное, а не как успокоительное.
Структура молекулы золпидема — одного из самых продаваемых за рубежом снотворных (в составе препаратов Adormix, Ambien, Edluar, Damixan, Hypnogen, Ivedal, Lioran, Myslee, Nytamel, Sanval, Stilnoct, Stilnox, Sucedal, Zoldem, Zolnod и Zolpihexal)
Золпидем известен в России под марками Санвал, Сновител, Гипноген и Ивадал. Согласно исследованию механизма действия препарата и его расщепления в организме, период полувыведения составляет от полутора (у взрослых) до трех и более (у маленьких детей) часов. У пожилых и страдающих нарушениями функций печени пациентов период полувыведения увеличивается.
Период полувыведения — фармакокинетический параметр, который обозначает время, нужное веществу для того, чтобы потерять половину своего фармакологического, физиологического или радиоактивного действия. Как правило, он относится к очищению организма через почки и печень, но может относиться и к концентрации вещества в плазме крови.
В базе данных PubMed можно найти 214 двойных слепых контролируемых исследований препарата. Часть (например, исследование из Journal of Clinical Sleep Medicine или статья из CNS Drugs) выполнена на маленьком количестве пациентов (менее 100), другие — на большем (у исследования, опубликованного в журнале Current Medical Research and Opinion, их было 379).
Двойной слепой рандомизированный плацебо-контролируемый метод — способ клинического исследования лекарств, при котором испытуемые не посвящаются в важные детали проводимого исследования. «Двойной слепой» означает, что о том, кого чем лечат, не знают ни испытуемые, ни экспериментаторы, «рандомизированный» — что распределение по группам случайно, а плацебо используется для того, чтобы показать, что действие препарата не основано на самовнушении и что данное лекарство помогает лучше, чем таблетка без действующего вещества. Этот метод мешает субъективному искажению результатов. Иногда группе контроля дают другой препарат с уже доказанной эффективностью, а не плацебо, чтобы показать, что препарат не просто лечит лучше, чем ничего, но и превосходит аналоги.
Результаты испытаний положительные. Количество и качество этих исследований специалисты из Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) и Европейского агентства лекарственных средств (European Medicines Agency, EMA) сочли достаточным для одобрения препарата. Эти организации рекомендуют применять его не дольше четырех недель, чтобы не сформировалось привыкание. Также они предупреждают, что у людей, принимающих препарат, может снижаться концентрация внимания, поэтому не рекомендуют садиться за руль в течение как минимум восьми часов после приема лекарства.
У золпидема, как и у бензодиазепинов, бывают парадоксальные побочные эффекты, но они случаются очень редко и действуют скорее во благо: есть сообщения, что препарат восстанавливал подвижность у людей в коматозных состояниях.
Структура молекулы зопиклона, продающегося под марками Сомнол, Релаксон, Имован, Слипвэлл, Торсон и Пиклодорм
Зопиклон вызывает зависимость сильнее золпидема, поэтому в США и части европейских стран его не разрешают продавать. По данным Всемирной организации здравоохранения, период полувыведения зопиклона из организма составляет примерно пять часов.
Зопиклону посвящено 154 рандомизированных контролируемых клинических испытания в PubMed. Среди них тоже есть исследования с малым числом участников. Более масштабное исследование касалось влияния эсзопиклона — стереоизомера зопиклона — на поздний отход ко сну детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). В нем поучаствовало 489 пациентов, но заметного эффекта добиться не удалось: время до засыпания у детей не изменилось. Пять двойных слепых рандомизированных многоцентровых исследований на взрослых с первичной бессонницей (828 человек) и с бессонницей, вызванной различными расстройствами (545 — клинической депрессией, 595 — тревожными расстройствами, 410 — менопаузой и постменопаузой, 153 — ревматоидным артритом), показали, что, хотя эффект зопиклона невелик, он все же присутствует. Действие этого препарата против бессонницы, вызванной другими заболеваниями, усиливается благодаря лекарствам от них.
Метаанализ рандомизированных контролируемых клинических испытаний, сравнивающий эффективность зопиклона против бессонницы, не нашел значительных различий с бензодиазепинами. Он менее избирателен, чем золпидем, поэтому у него сохраняется еще и успокаивающий эффект (это может объяснять его действенность при бессоннице из-за тревожных расстройств), но при этом он влияет и на структуру сна.
Структура залеплона, продаваемого под брендами Соната и Анданте
Третий препарат на Z, залеплон, по данным исследования, опубликованного в European Journal of Pharmacology, действует избирательнее зопиклона, поэтому он, ускоряя засыпание, не нарушает качество сна. Согласно статье в журнале Psychopharmacology, период его полувыведения самый короткий из всех лекарств этой группы и составляет всего один час, поэтому он обычно не вызывает сонливости днем и не мешает водителям на следующий день.
Эффективность залеплона подтверждена исследованиями, которые рассмотрены в метаанализе 2012 года. Она невысока, поскольку лекарство не влияет на последующие случаи пробуждения. Зато действие препарата наступает очень быстро, всего через 5-15 минут. Он одобрен FDA.
Indicator.Ru рекомендует: принимайте по назначению и спите спокойно
Рассмотрев историю и действие основных групп снотворных препаратов, мы вспомнили простую истину: если для человека многофункциональность может считаться за добродетель, то для лекарства это качество с большей вероятностью будет пороком.
Раз и навсегда вылечить хроническую бессонницу (если она не вызвана какими-то физическими нарушениями) непросто, поэтому действие всех снотворных препаратов направлено на борьбу с симптомами. Так называемые Z-drugs (золпидем, залеплон и зопиклон) быстро вызывают сонливость и через несколько часов перерабатываются в неактивное состояние, вскоре выводясь из организма. Период полувыведения увеличивается у пожилых людей и больных с нарушениями работы печени, где расщепляются эти препараты.
Возможность побочных эффектов, однако, остается и здесь. Для препаратов «поколения Z», по данным обзора в Journal of Medical Toxicology, к таким относятся снижение внимательности и редкие проявления лунатизма. Поэтому все равно лучше принимать их под наблюдением врача и стараться при этом не водить машину. Последнего противопоказания нет только у залеплона, принимать который можно даже пилотам американской авиации всего за шесть часов до полета (это самый короткий требуемый период между разрешенным принятием снотворного и выходом на рейс). Сочетать с алкоголем не следует ни один препарат из этой группы.
Действие залеплона наступает быстрее всех (и быстрее всех заканчивается). Действие и побочные эффекты золпидема и зопиклона сходны, но зопиклон (который обычно стоит намного дешевле) чаще вызывает привыкание, если его применять дольше двух недель. В целом же все три препарата безопаснее всего применять эпизодически, а не длительно — это позволит избежать зависимости. Зопиклон не помогает уснуть детям с СДВГ, хотя и безопасен для них. Также у него более выражено успокоительное действие, чем у его коллег на букву «з».
Хотя «настоящие» снотворные отпускаются по медицинскому рецепту, знать о них пациенту необходимо: если у вас хроническая бессонница, а назначают только «мягкие» успокоительные травки (вроде Ново-пассита) или рекомендуют соблюдать режим, возможно, это повод сменить врача. Либо это может означать, что ваш случай не настолько серьезен, и врач надеется, что вам поможет модификация условий сна или эффект плацебо. Снотворное действие экстрактов валерианы, кавы и ромашки, согласно обзору в Sleep Medicine Review, статистически незначительно.
Понравился материал? Добавьте Indicator.Ru в «Мои источники» Яндекс.Новостей и читайте нас чаще.
Оставить комментарий